Jenis Cyclooxygenase, Reaksi, Inhibitor

The Cyclooxygenases (Coxs), juga dikenali sebagai prostaglandin H synthase atau sintesis endoperoksida prostaglandin, adalah enzim asid lemak oksigenase yang tergolong dalam myeloperoxidase superfamily dan terdapat dalam semua haiwan vertebrata.

Cycoxygenases adalah enzim bifunctional, kerana mereka mempunyai dua aktiviti pemangkin yang berbeza: satu aktiviti siklooxygenase dan satu lagi peroksidase, yang membolehkan mereka memangkinkan Bis-pengoksidaan dan pengurangan asid arakidonik untuk membentuk prostaglandin.

Reaksi katalin oleh enzim sikloksigenase (Sumber: Pancrat [CC BY-SA 3.0 (https: // creativeCommons.Org/lesen/by-sa/3.0)] melalui Wikimedia Commons)

Mereka tidak ditemui dalam tumbuhan, serangga atau dalam organisma uniselular, tetapi dalam sel vertebrata enzim, vesikel, dll.

Pengesanan pertama produk yang disintesis oleh siklooxygenases dibuat dalam cecair seminal, jadi pada mulanya difikirkan bahawa ia adalah bahan yang dihasilkan dalam prostat, itulah sebabnya mereka dipanggil "prostaglandin".

Hari ini diketahui bahawa prostaglandin disintesis dalam semua tisu haiwan vertebrata dan bahkan dalam organisma yang tidak mempunyai kelenjar prostat, dan isomer yang berlainan dari molekul -molekul ini mempunyai pelbagai fungsi dalam proses fisiologi dan patologi yang berlainan seperti demam, kepekaan terhadap Kepekaan terhadap kesakitan atau algees, keradangan, trombosis, mitogenesis, vasodilasi dan vasoconstriction, ovulasi. fungsi buah pinggang, dll.

[TOC]

Lelaki

Kewujudan dua jenis siklooxygenases antara haiwan vertebrata telah dilaporkan. Yang pertama ditemui dan disucikan dikenali sebagai Cox-1 atau hanya Cox, dan pertama kali disucikan pada tahun 1976 dari vesikel seminal domba dan lembu.

Cycloxigenase kedua yang ditemui di kalangan eukariota ialah COX-2, pada tahun 1991. Sehingga kini telah terbukti bahawa semua haiwan vertebrata, termasuk ikan kartilaginus, ikan tulang, burung dan mamalia, mempunyai dua gen yang mengekodkan enzim Cox.

Ia boleh melayani anda: peredaran kulat: nutrien, bahan, osmoregulation

Salah seorang daripada mereka, Cox-1, encodes untuk cyclooxigenase 1, yang merupakan konstitutif, sementara gen Cox-2 encodes untuk siklooxygenase yang boleh dibangkitkan.

Ciri -ciri kedua -dua gen dan produk enzim mereka

Enzim COX-1 dan COX-2 agak serupa, yang difahami sebagai persamaan 60-65% antara urutan asid amino.

Gen Cox-1 Ahli ortologi (gen dalam spesies yang berbeza yang mempunyai asal yang sama) dalam semua spesies haiwan vertebrata menghasilkan protein COX-1 yang berkongsi sehingga 95% identiti urutan asid amino mereka, yang juga berlaku untuk ahli ortologi Cox-2, yang produknya berkongsi antara 70 dan 90% identiti.

Cnidarians dan Ascidias juga mempunyai dua gen Cox, Tetapi ini berbeza daripada haiwan lain, jadi beberapa penulis hipotesis bahawa gen -gen ini dapat muncul dalam peristiwa duplikasi bebas dari nenek moyang yang sama.

Cox-1

Gen Cox-1 beratnya kira-kira 22 kb dan secara konstitusial dinyatakan untuk menyandikan protein COX-1, yang mempunyai kira-kira 600 sisa asid amino sebelum diproses, kerana ia mempunyai peptida isyarat hidrofobik selepas penyingkirannya membayar protein kira-kira 576 asid amino.

Protein ini terutamanya dalam retikulum endoplasma dan struktur umumnya adalah dalam bentuk homodimer, iaitu, dua rantai polipeptida yang sama yang dikaitkan untuk membentuk protein aktif.

Cox-2

Gen Cox-2, sebaliknya, beratnya kira -kira 8 kb dan ekspresinya disebabkan oleh sitokin, faktor pertumbuhan dan bahan lain. Ini dikodkan untuk enzim COX-2 yang ada, termasuk peptida isyarat, sisa asid amino 604 dan 581 selepas diproses.

Boleh melayani anda: pernafasan anaerobik

Enzim ini juga homodimerik dan antara retikulum endoplasma dan nuklear dibalut.

Struktur molekul jenis 2 sikloksigenase (COX-2) (Sumber: Cytochrome C di Wikipedia Bahasa Inggeris [CC BY-SA 3.0 (https: // creativeCommons.Org/lesen/by-sa/3.0)] melalui Wikimedia Commons)

Dari analisis struktur mereka, telah ditentukan bahawa enzim COX-1 dan COX-2 enzim Faktor pertumbuhan epidermis).

Dalam modul ini adalah ikatan atau jambatan disulfida yang sangat dipelihara, yang berfungsi sebagai "domain dimerisasi" antara kedua -dua polipeptida setiap enzim homodimerik.

Protein juga mempunyai kipas amphipatic yang memudahkan berlabuh ke salah satu lapisan membran. Di samping itu, domain pemangkin kedua -duanya mempunyai dua tapak aktif, satu dengan aktiviti siklooxygenase dan satu lagi dengan aktiviti peroksidase.

Kedua -dua enzim adalah protein yang sangat dipelihara, yang merupakan antara spesies yang berbeza sedikit perbezaan yang signifikan berkenaan dengan mekanisme dimerisasi dan kesatuan ke membran, serta beberapa ciri domain pemangkin mereka.

Protein Cox juga mempunyai tapak glikosilasi yang penting untuk operasi mereka dan yang benar -benar dipelihara.

Tindak balas

Enzim Cycloxygenase 1 dan 2 bertanggungjawab untuk memangkinkan dua langkah pertama biosintesis prostaglandin, yang bermula dengan penukaran asid arakidonik ke dalam prekursor prostaglandin yang dikenali sebagai hidroperoxi-endoperoxide pgg2.

Agar enzim ini melaksanakan fungsi mereka, mereka mesti terlebih dahulu diaktifkan melalui proses yang bergantung kepada aktiviti peroksidase mereka. Dalam erti kata lain, aktiviti utamanya bergantung kepada pengurangan substrat peroksida (dimediasi oleh tapak peroksidase aktif) supaya pengoksidaan besi yang dikaitkan dengan kumpulan hemo yang berfungsi sebagai cofactor berlaku.

Ia boleh melayani anda: Kerajaan Monera: Ciri -ciri, Klasifikasi dan Contoh

Pengoksidaan kumpulan hemo menyebabkan pembentukan radikal tyrosil di sikloksigenase tapak aktif, yang mengaktifkan enzim dan menggalakkan permulaan tindak balas siklooxygenase. Reaksi pengaktifan ini hanya boleh berlaku sekali, kerana radikal tyrosil diperbaharui semasa reaksi terakhir laluan.

Perencat

Siklooxygenase terlibat dalam sintesis prostaglandin, yang merupakan hormon dengan fungsi dalam perlindungan mukosa usus, dalam pengagregatan platelet dan dalam peraturan fungsi buah pinggang, selain mengambil bahagian dalam proses keradangan, sakit dan kesakitan dan demam.

Memandangkan fakta bahawa enzim -enzim ini adalah kunci kepada pengeluaran hormon ini, terutama yang berkaitan dengan proses keradangan, banyak kajian farmakologi telah memberi tumpuan kepada perencatan siklooxygenases.

Struktur molekul cycloxigenase 1 dikaitkan dengan ibuprofen (sumber: fvasconcellos 5 Mei 2007 [domain awam] melalui wikimedia commons)

Oleh itu, telah ditunjukkan bahawa mekanisme tindakan banyak ubat anti-radang bukan steroid berkaitan dengan asetilasi yang tidak dapat dipulihkan atau boleh diterbalikkan (perencatan) cyclooxigenase tapak aktif dalam enzim-enzim ini.

Antara ubat -ubatan ini ialah piroxicam, ibuprofen, aspirin, flurbiprofen, diclofenac, naproxen dan lain -lain.

Rujukan

1. Botting, r. M. (2006). Inhibitor Cyclooxygenases: Mekanisme, Selektiviti dan Kegunaan. Jurnal Fisiologi dan Farmakologi, 57, 113.
2. Chandrasekharan, n. V., & Simmons, D. L. (2004). Cyclooxygenases. Biologi Genom, 5 (9), 241.
3. Fitzpatrick, f. Ke. (2004). Enzim Cyclooxygenase: Peraturan dan Fungsi. Reka Bentuk Farmaseutikal Semasa, 10 (6), 577-588.
4. Kundu, n., Smyth, m. J., Samsel, l., & Fulton, ke. M. (2002). Inhibitor siklooxygenase menghalang pertumbuhan sel, meningkatkan seramida dan menghalang kitaran sel. Penyelidikan dan Rawatan Kanser Payudara, 76 (1), 57-64.
5. Rauzer, c. Ke., & Marnett, l. J. (2009). Cyclooxygenases: Wawasan Struktur dan Fungsional. Jurnal Penyelidikan Lipid, 50 (Tambahan), S29-S34.
6. Vane, j. R., Bakhle, dan. S., & Botting, r. M. (1998). Cyclooxygenses 1 dan 2. Kajian Tahunan Farmakologi dan Toksikologi, 38 (1), 97-120.