Struktur Faktor Nekrosis Tumor (TNF), Mekanisme Tindakan, Fungsi

Dia Faktor nekrosis tumor (TNF), juga dikenali sebagai caquectin, adalah protein yang dihasilkan secara semulajadi dalam sel phagocytic atau makrofag tubuh manusia dan haiwan mamalia lain. Ia adalah sitoquine yang sangat penting yang mengambil bahagian dalam kedua -dua proses fisiologi biasa dan dalam kepelbagaian proses patologi badan.

Penemuannya bermula dari lebih dari 100 tahun yang lalu, ketika w. Coley menggunakan ekstrak bakteria mentah untuk merawat tumor pada pesakit yang berbeza dan mendapati bahawa ekstrak ini mempunyai keupayaan untuk mendorong nekrosis tumor ini, sambil mencetuskan tindak balas keradangan sistemik pada pesakit pada pesakit.

Tumor Nekrosis Alpha Mouse Factor (Sumber: TK Vallery/CC BY-SA (https: // creativeCommons.Org/lesen/by-sa/3.0) melalui Wikimedia Commons)

Stimulator utama "pro-inflamasi" yang diaktifkan oleh ekstrak bakteria yang digunakan oleh Coley telah dikenalpasti pada tahun 1975, menunjukkan bahawa faktor protein dalam serum pesakit yang dirawat menyebabkan lisis tumor, di mana nama yang mengenal pasti kumpulan ini kumpulan ini menimbulkan protein (TNF -α).

Kira -kira 10 tahun kemudian, pada tahun 1984, gen "tumor nekrosis" gen telah terlindung dan dicirikan, dan pada tarikh yang sama satu lagi protein serupa telah diasingkan dan disucikan dalam limfosit T, yang dipanggil "T alpha T lymphotoxin" (TLα), yang kemudiannya terkenal sebagai faktor TNF-β.

Pada masa ini, banyak protein yang serupa dengan TNF yang asalnya diterangkan telah ditakrifkan, yang membentuk keluarga protein TNF (jenis faktor nekrosis tumor) dan termasuk TNF-α, protein TNF-β, ligan CD40 (CD40L), Ligand FAS ( Fasl) dan banyak lagi.

[TOC]

Struktur

Di peringkat gen

Gen pengekodan untuk protein TNF-α terdapat dalam kromosom 6 (kromosom 17 dalam tikus) dan yang dikodkan untuk protein TNF-β mendahului yang sebelumnya dalam kedua-dua kes (manusia dan tikus). Kedua -dua gen ini berada dalam satu salinan dan mempunyai saiz kira -kira 3 kb.

Memandangkan hakikat bahawa urutan yang sepadan dengan rantau yang mempromosikan gen TNF-α mempunyai beberapa tapak kesatuan untuk faktor transkripsi yang dikenali sebagai "faktor nuklear kappa b" (NF-κB), banyak penulis menganggap bahawa ekspresi mereka bergantung kepada Faktor ini.

Rantau promoter gen TNF-β, sebaliknya, mempunyai urutan kesatuan untuk protein lain yang dikenali sebagai "Kumpulan Mobiliti Tinggi 1" (HMG-1, dari Bahasa Inggeris Kumpulan Mobiliti Tinggi 1).

Boleh melayani anda: myosin: ciri, struktur, jenis dan fungsi

Di peringkat protein

Dua bentuk faktor nekrosis tumor alfa telah diterangkan, yang dikaitkan dengan membran (MTNF-α) dan satu lagi yang selalu larut (STNF-α). Faktor nekrosis tumor beta, sebaliknya, hanya wujud dalam bentuk larut (STNF-β).

Pada manusia, bentuk membran TNF-α terdiri daripada polipeptida lebih dari 150 sisa asid amino, yang dilampirkan pada urutan "pemimpin" 76 asid amino tambahan. Ia mempunyai berat molekul yang jelas kira -kira 26 kDa.

Translocation protein ini ke membran berlaku semasa sintesisnya dan bentuk ini "ditukar" ke dalam bentuk larut (17 kDa) oleh enzim yang dikenali sebagai "enzim penukaran TNF-α", yang mampu mengubah MTNF-α ke STNF ke STNF ke STNF ke STNF -α.

Mekanisme tindakan

Protein yang dimiliki oleh kumpulan faktor nekrosis tumor (TNF) yang berfungsi terutamanya terima kasih kepada persatuan mereka dengan reseptor tertentu dalam sel badan manusia dan haiwan lain.

Terdapat dua jenis reseptor untuk protein TNF dalam membran plasma banyak sel badan, kecuali erythrocytes: reseptor jenis I (TNFR-55) dan reseptor jenis II (TNFR-75).

Kedua -dua jenis reseptor berkongsi homologi struktur berkenaan dengan tapak kesatuan ekstrasel untuk protein TNF dan juga mengikatnya dengan pertalian yang setara. Mereka berbeza, maka, dalam laluan isyarat intraselular yang diaktifkan setelah proses pengikatan penerima ligan telah berlaku.

Kematian sel atau kelangsungan hidup yang dimediasi oleh protein TNF. Di sebelah kiri grafik laluan apoptotik ditunjukkan dan laluan "survival" (sumber: Masmudur m. Rahman, Grant McFadden/CC oleh (https: // creativeCommons.Org/lesen/oleh/1.0) melalui Wikimedia Commons)

Interaksi reseptor ligan TNF dengan mana-mana reseptornya menggalakkan kesatuan tiga reseptor kepada trimer larut TNF-α (trimerisasi reseptor), dan berkata interaksi mencetuskan tindak balas selular walaupun hanya 10% daripada reseptor adalah diduduki.

Kesatuan dalam reseptor jenis saya

Kesatuan reseptor ligan dengan reseptor jenis I berfungsi sebagai "platform pengambilan" protein isyarat lain dalam domain sitosolik reseptor (bahagian dalaman). Antara protein ini, yang pertama untuk "mendapatkan" adalah protein tradd atau protein dengan domain kematian yang dikaitkan dengan reseptor TNFR-1 (Bahasa Inggeris Protein domain kematian yang berkaitan dengan TNFR-1).

Laluan isyarat TNFR1. Garis kelabu yang tidak berterusan mewakili pelbagai langkah.

Seterusnya, tiga mediator tambahan direkrut: protein interaksi dengan penerima 1 (RIP1, dari Bahasa Inggeris Protein penerima penerima 1), Protein dengan domain kematian yang berkaitan dengan FAS (FADD, Bahasa Inggeris Protein domain kematian yang berkaitan dengan FAS) dan faktor 2 yang dikaitkan dengan penerima TNF (TRAF2, Bahasa Inggeris Faktor yang berkaitan dengan TNF-reseptor 2).

Boleh melayani anda: Phenylalanine: ciri, fungsi, biosintesis, makanan

Reseptor jenis II

Apabila TNF mengikat reseptor jenis II, ini mengakibatkan pengambilan langsung protein TRAF2, yang seterusnya merekrut protein TRAF1. Protein ini mengaktifkan laluan protein MAPK (dari bahasa Inggeris Kinase protein yang diaktifkan mitos), sangat penting dari sudut pandang isyarat intraselular dalam eukariota.

Banyak laluan isyarat yang diaktifkan selepas kesatuan faktor TNF kepada reseptor mereka juga berkaitan dengan pengaktifan faktor transkripsi tertentu, yang mencetuskan tindak balas umum yang telah digambarkan sebagai "kesan" biologi protein TNF.

Fungsi

Protein TNF-α terutamanya dihasilkan oleh makrofag sistem imun, manakala protein TNF-β dihasilkan oleh limfosit T. Walau bagaimanapun, telah ditunjukkan bahawa sel -sel badan lain juga menghasilkan faktor -faktor ini, walaupun pada tahap yang lebih rendah.

Faktor nekrosis tumor telah dipelajari untuk implikasinya dalam proses fisiologi biasa, serta dalam proses patologi keradangan akut dan kronik, dalam penyakit autoimun dan proses keradangan yang berkaitan dengan pelbagai jenis kanser.

Protein ini dikaitkan dengan penurunan berat badan yang cepat pada pesakit yang mengalami jangkitan bakteria akut, yang mengalami kanser dan melewati "pertembungan" septik.

Tiga aktiviti biologi yang berbeza telah diterangkan untuk faktor nekrosis tumor:

- sitotoksis terhadap sel tumor

- Penindasan lipase lipase adiposit (LPL) dan

- Pengurangan potensi berehat membran myocytes (sel otot).

Bentuk membran TNF-α menggalakkan sitotoksisiti dan terlibat dalam aktiviti paracrine TNF dalam tisu tertentu.

Apabila rangsangan sebagai endotoxin bakteria dirasakan, bentuk ini adalah TNF aktif Proteolypro dalam serum dan cecair badan lain.

Boleh melayani anda: enzim: operasi dan contoh

Di antara fungsi biologinya, protein TNF juga boleh menyumbang kepada pengaktifan dan penghijrahan limfosit dan leukosit, serta menggalakkan percambahan sel, pembezaan dan apoptosis.

Perencat

Ramai merawat resipi doktor TNF inhibitor protein kepada pesakit dengan penyakit autoimun (terapi anti-TNF). Antara bahan ini ialah: infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab dan certolizumab pegol.

Bentuk penggunaan yang paling biasa adalah dengan suntikan subkutaneus di paha atau perut, dan bahkan penyerapan vena langsung diamalkan. Walaupun berapa banyak bahan ini dapat membantu pesakit tertentu, terdapat beberapa kesan buruk yang berkaitan dengan penggunaannya, antaranya adalah peningkatan risiko jangkitan kontrak seperti tuberkulosis atau jangkitan kulat lain.

Inhibitor "Natural" Non -pharmacological

Beberapa serpihan "memotong" protein TNF (Jenis I dan Jenis II) juga dikenali sebagai protein kesatuan TNF (TNF-BPS, Bahasa Inggeris Mengikat protein faktor nekrosis tumor) telah dikesan dalam air kencing pesakit dengan kanser, AIDS atau sepsis.

Dalam sesetengah kes, serpihan ini menghalang atau meneutralkan aktiviti protein TNF, kerana mereka mengelakkan interaksi reseptor ligan.

Inhibitor protein TNF yang lain "semula jadi" telah dikesan dalam beberapa produk tumbuhan yang diperolehi dari kunyit dan bom tangan, walaupun kajian masih dijalankan dalam hal ini.

Rujukan

1. Baud, v., & Karin, m. (2001). Transduksi isyarat oleh faktor nekrosis tumor dan saudara mara. Trend dalam Biologi Sel, 11 (9), 372-377.
2. Chu, w. M. (2013). Faktor nekrosis tumor. Lotters Kanser, 328 (2), 222-225.
3. Kalliolias, g. D., & Ivkiv, l. B. (2016). Biologi TNF, Mekanisme Patogen dan Strategi Terapeutik Muncul. Ulasan Alam Rheumatologi, 12 (1), 49.
4. Lis, k., Kuzawińska, OR., & Bałkowiec -iskra, dan. (2014). Nekrosis Tumor Inhibitor-Faktor Pengetahuan Negeri. Arkib Sains Perubatan: AMS, 10 (6), 1175.
5. Tracey, MD, K. J., & Cerami, ph. Memberi. (1994). Faktor tumor nekrosis: sitokin pleiototropik dan sasaran terapeutik. Kajian Tahunan Perubatan, 45 (1), 491-503.
6. Wu, h., & Hymowitz, s. G. (2010). Struktur dan fungsi faktor nekrosis tumor (TNF) di permukaan sel. Dalam buku panduan isyarat sel (pp. 265-275). Akhbar Akademik.