Topoisomerase apa, ciri, fungsi, jenis

The Topoisomerase Mereka adalah sejenis enzim isomeraft yang mengubah topologi asid deoxyribonucleic (DNA), menghasilkan kedua -dua pengunduran dan keritingnya.

Enzim -enzim ini mempunyai peranan khusus dalam melegakan ketegangan kilasan dalam DNA supaya proses penting seperti itu dapat berlaku, transkripsi DNA dalam asid ribonukleik messenger (RNAM) dan penggabungan semula DNA.

Topoisomerase II, Wikimedia Commons

Enzim topoisomerase hadir di kedua -dua sel eukariotik dan sel prokariotik. Kewujudannya diramalkan oleh para saintis Watson dan Crick, ketika menilai batasan -batasan struktur DNA yang dibentangkan untuk membolehkan akses kepada maklumat mereka (disimpan dalam urutan nukleotida).

Untuk memahami fungsi topoisomerase, perlu dipertimbangkan bahawa DNA mempunyai struktur kipas berganda yang stabil, dengan rantainya dilancarkan di sisi lain.

Rantai linear ini dibentuk oleh 2-dechexiribosas yang dikaitkan dengan 5'-3 'fosfodi-foser.

Kajian topologi molekul DNA telah menunjukkan bahawa ini dapat menganggap beberapa konformasi bergantung kepada voltan kilasan mereka: dari keadaan santai, ke keadaan pendaftaran yang berbeza yang membolehkan pemadatan mereka.

Molekul DNA dengan penyesuaian yang berbeza dipanggil topoisomeres. Oleh itu, kita dapat menyimpulkan bahawa topoisomerase I dan II, boleh meningkatkan atau mengurangkan ketegangan kilasan molekul DNA, membentuk topoisomeres yang berbeza.

Antara topoisomer DNA yang mungkin, penyesuaian yang paling biasa adalah superstrane, yang sangat padat. Walau bagaimanapun, kipas berganda DNA juga mesti dilepaskan oleh topoisomerase semasa beberapa proses molekul.

Ciri -ciri

Mekanisme tindakan umum

Sebilangan topoisomerase hanya boleh berehat di atas dna yang negatif, atau kedua -dua superstrans DNA: positif dan negatif.

Sekiranya DNA dinamik bulat berehat pada paksi longitudinalnya dan pulangan levogira (ke arah jarum jam), dikatakan bahawa ia bertindih secara negatif. Sekiranya pulangannya adalah dextrogyral (bertentangan dengan jarum jam), ia akan dibanjiri secara positif.

Pembesar suara bulat DNA secara negatif, santai dan positif terharu. Sumber: Fdardel [CC BY-SA 4.0 (https: // creativeCommons.Org/lesen/by-sa/4.0)], dari Wikimedia Commons

Pada asasnya, topoisomerase boleh:

-Memudahkan laluan helai DNA melalui potongan dalam helai bertentangan (Topoisomerase Type I).

-Memudahkan laluan kipas berganda lengkap melalui perpecahan itu sendiri, atau melalui perpecahan dalam kipas berganda yang berbeza (topoisomerase jenis II).

Ringkasnya, topoisomerase bertindak melalui pemisahan pautan phosphodiéster, dalam satu atau dua helai yang membentuk DNA. Kemudian mereka mengubah keadaan bergulir helai kipas berganda (molemomerase topoisomerase) atau dua kipas berganda (molemomerase II), akhirnya mengikat atau mengikat hujung perpecahan.

Topoisomerase dan kitaran sel

Walaupun topoisomerase I adalah enzim yang mempunyai aktiviti terbesar semasa fasa S (sintesis DNA), ia tidak dianggap bergantung pada fasa kitaran sel.

Boleh melayani anda: lipid saponifiable: ciri, struktur, fungsi, contoh

Walaupun aktiviti topoisomerase II lebih aktif semasa fasa logaritma pertumbuhan sel dan sel pertumbuhan pesat.

Fungsi

Perubahan gen yang dikodkan. Antara proses di mana topoisomerase mengambil bahagian, adalah:

Penyimpanan bahan genetik padat

Topoisomerases memudahkan penyimpanan maklumat genetik yang padat, kerana mereka menghasilkan rolling dan tumpang tindih DNA, yang membolehkan sejumlah besar maklumat berada dalam jumlah yang agak kecil.

Akses kepada maklumat genetik

Sekiranya tidak ada topoisomerase dan ciri unik mereka, akses kepada maklumat yang disimpan dalam DNA tidak mungkin. Ini disebabkan oleh fakta bahawa topoisomerase secara berkala melepaskan ketegangan disebabkan oleh kilasan yang dihasilkan dalam kipas DNA berganda, semasa mereka berehat, dalam proses replikasi, transkripsi dan rekombinasi.

Jika ketegangan yang disebabkan oleh kilasan yang dijana semasa proses ini tidak dilepaskan, ekspresi gen yang cacat boleh berlaku, gangguan DNA atau kromosom bulat, malah menghasilkan kematian sel.

Peraturan ekspresi gen

Perubahan konformasi (dalam struktur tiga dimensi) molekul DNA, mendedahkan kawasan tertentu, yang boleh berinteraksi dengan protein DNA. Protein ini mempunyai fungsi pengawalseliaan ekspresi genetik (positif atau negatif).

Protein pengawalseliaan ekspresi genetik. Wikimedia Commons

Oleh itu, keadaan rolling DNA, yang dihasilkan oleh tindakan topoisomerase, mempengaruhi peraturan ekspresi genetik.

Khusus Topoisomerase II

Topoisomerase II diperlukan untuk pemasangan kromatid, pemeluwapan dan kromosom dan pemisahan anak perempuan DNA semasa myitosis semasa myitosis.

Enzim ini juga merupakan protein struktur dan salah satu unsur utama matriks teras sel semasa antara muka.

Jenis topoisomerase

Terdapat dua jenis utama topoisomerase bergantung kepada sama ada mereka mampu memisahkan satu atau dua rantai DNA.

-Topoisomerase Type I

Monomerik                 

Topoisomerase Type I adalah monomer yang melegakan penggantian negatif dan positif, yang dihasilkan oleh pergerakan garpu semasa transkripsi, dan semasa proses replikasi dan rekombinasi gen.

Topoisomerase jenis I boleh dibahagikan kepada jenis 1A dan jenis 1B. Yang terakhir adalah yang terdapat pada manusia, dan bertanggungjawab untuk santai Gambaran Keseluruhan DNA.

Tyrosine di tempat yang aktif

Topoisomerase 1b (top1b) terdiri daripada 765 asid amino dibahagikan kepada 4 domain tertentu. Salah satu domain ini mempunyai kawasan yang sangat terpelihara yang mengandungi tapak aktif dengan tirosin (Tyr7233). Semua topoisomerase hadir di tapak aktif mereka tyrosine dengan peranan asas dalam keseluruhan proses pemangkin.

Mekanisme tindakan

Tyrosine tapak aktif membentuk ikatan kovalen dengan akhir 3'-fosfat rantai DNA, memotongnya dan menyimpannya bersama-sama dengan enzim, sementara satu lagi helai DNA melalui perpecahan.

Ia dapat melayani anda: Flora dan Fauna dari Sierra Ecuador: Spesies Wakil

Laluan helai DNA yang lain melalui helai perpecahan, dicapai terima kasih kepada transformasi konformasi enzim, yang menghasilkan pembukaan helix ganda DNA.

Kemudian topoisomerase saya kembali ke penyesuaian awalnya dan ligat lagi hujungnya berpecah. Ini berlaku kerana proses songsang untuk pecah rantai DNA, di tapak pemangkin enzim. Akhirnya, topoisomerase melepaskan helai DNA.

Kadar ligation DNA lebih besar daripada kadar perpecahan, yang memastikan kestabilan molekul dan integriti genom.

Ringkasnya, Topoisomerase Jenis I:

1. Perpecahan helai.
2. Laluan helai lain melalui perpecahan.
3. Ligation hujung berpecah.

-Topoisomerase jenis II

Dimmer

Topoisomerase jenis II adalah enzim dimérica, yang berpecah.

Mg bergantung⁺⁺ dan ATP

Enzim ini memerlukan magnesium (mg⁺⁺) Dan mereka juga memerlukan tenaga yang datang dari pecahnya pautan triffosphat ATP, yang memanfaatkan terima kasih kepada ATPase.

Dua tapak aktif dengan tirosin

Topoisomerase manusia sangat serupa dengan ragi (Saccharomyces cerevisiae), yang terdiri daripada dua monomer (subfragmen A dan B). Setiap monomer membentangkan domain Atpasa, dan dalam subfragmen tapak aktif Tyrosine 782, yang mana DNA dapat disertai. Oleh itu, dua helai DNA boleh disatukan ke topoisomerase II.

Mekanisme tindakan

Mekanisme tindakan topoisomerase II adalah sama dengan yang diterangkan untuk topoisomease I, memandangkan dua rantai DNA berpecah dan bukan hanya satu.

Di tapak aktif topoisomerase II ia stabil (melalui kesatuan kovalen dengan tyrosine) serpihan kipas berganda DNA, yang dipanggil "Fragment G". Serpihan ini berpecah dan disimpan bersama ke tapak aktif oleh ikatan kovalen.

Kemudian, enzim membolehkan serpihan DNA yang lain, yang dipanggil "Fragment T", untuk melewati serpihan berpecah "G", terima kasih kepada perubahan konformasi enzim, yang bergantung kepada hidrolisis ATP.

Topoisomerase II liga Dua hujung "g fragmen" dan akhirnya memulihkan keadaan awalnya, melepaskan serpihan "g". Kemudian, DNA melegakan voltan kilasan, membolehkan proses replikasi dan transkripsi berlaku.

-Topoisomerase manusia

Genom manusia mempunyai lima topoisomerase: TOP1, TOP3α, TOP3β (jenis I); dan TOP2α, TOP2β (Jenis II). Topoisomerase manusia yang paling relevan adalah TOP1 (Topoisomerase Type IB) dan 2α (Topoisomerase Type II).

Inhibitor topoisomerase

-Topoisomerase sebagai objektif serangan kimia

Kerana proses yang dipangkin oleh topoisomerase diperlukan untuk kelangsungan hidup sel, enzim -enzim ini adalah serangan putih yang baik untuk mempengaruhi sel -sel malignan. Oleh itu, topoisomerase dianggap penting dalam rawatan banyak penyakit manusia.

Ubat -ubatan yang berinteraksi dengan topoisomerase kini sangat dikaji sebagai bahan kemoterapi terhadap sel -sel kanser (dalam organ -organ yang berlainan badan) dan mikroorganisma patogenik.

Boleh melayani anda: glikogen: struktur, sintesis, degradasi, fungsi

-Jenis perencatan

Ubat penghambatan aktiviti topoisomerase boleh:

• DNA intercalate.
• Mempengaruhi enzim topoisomerase.
• Interkalasi menjadi molekul berhampiran tapak aktif enzim sementara kompleks DNA-topoisomerase stabil.

Penstabilan kompleks sementara yang dibentuk oleh kesatuan DNA ke tirosin tapak pemangkin enzim, menghalang kesatuan serpihan berpecah, yang boleh menyebabkan kematian sel.

-Dadah inhibitor topoisomerase

Antara sebatian yang menghalang topoisomerase, adalah yang berikut.

Antitumor antibiotik

Antibiotik digunakan terhadap kanser, kerana mereka menghalang pertumbuhan sel -sel tumor, biasanya mengganggu DNA mereka. Mereka biasanya dipanggil antibiotik antineoplastik (terhadap kanser). Contohnya, Actinomycin D mempengaruhi topoisomerase II dan digunakan dalam tumor Wilms pada kanak -kanak dan di rabdomiosarcomas.

Anthracyclines

Anthracyclines adalah, di kalangan antibiotik, ubat anti -kanser yang paling berkesan dan spektrum yang lebih luas. Mereka digunakan dalam rawatan kanser paru -paru, ovari, rahim, perut, pundi kencing, payudara, leukemia dan limfoma. Telah diketahui bahawa ia mempengaruhi topoisomerase II dengan interkalasi dalam DNA.

Anthracycline terpencil pertama dari actinobacteria (Streptomyces peucetius) Itu adalah daunorubicin. Seterusnya, doxorubicin disintesis di makmal, dan epirubicine juga digunakan, dan idarubicine.

Antraquinones

Antraquinones atau antracenedas adalah sebatian yang diperoleh daripada anthracene, serupa dengan anthracyclines, yang mempengaruhi aktiviti topoisomerase II dengan interkalasi dalam DNA. Ia digunakan untuk kanser payudara metastatik, limfoma bukan -hodgkinian (LNH) dan leukemia.

Ubat -ubatan ini ditemui dalam pigmen beberapa serangga, tumbuhan (frogula, sen, rhibarb), lichens dan kulat; Serta di La Hoelita, yang merupakan mineral semula jadi. Bergantung pada dos anda, mereka boleh menjadi karsinogenik.

Antara sebatian ini, kami mempunyai Mythoxantrona dan analognya yang Losxantrona. Ini menghalang percambahan sel -sel tumor malignan, menyertai DNA yang tidak dapat dipulihkan.

Epidophilotoxins

Podofilotoxins, seperti epidofilotoxin (VP-16) dan teniposide (VM-26), membentuk kompleks dengan topoisomerase II. Mereka digunakan terhadap paru -paru, kanser testis, leukemia, limfoma, kanser ovari, karsinoma payudara dan tumor intrakranial malignan, antara lain. Terpencil dari tumbuh -tumbuhan Podophyllum notatum dan P. Peltatum.

Analog Camptotecinas

Campotecinas adalah sebatian yang menghalang topoisomerase I, dan di antaranya adalah irinotecan, topote.

Sebatian ini telah digunakan terhadap kanser kolon, paru -paru dan payudara, dan secara semula jadi diperoleh dari kerak dan daun spesies pokok Camptotheca occuminata dari Cina dan Tibet Cornacious.

Perencatan semulajadi

Perubahan struktur topoisomerase I dan II juga boleh berlaku dengan cara yang benar -benar semula jadi. Ini boleh berlaku semasa beberapa peristiwa yang mempengaruhi proses pemangkin anda.

Antara perubahan ini, pembentukan diameter pyrimidine, ketidakcocokan pangkalan nitrogen dan peristiwa lain yang disebabkan oleh tekanan oksidatif boleh disebutkan.

Rujukan

1. Liu, l. F. (1994). Topoisomerase DNA: ubat penargetan topoisomerase. Akhbar Akademik. ms 307
2. Osheroff, n. dan Bjorsti, m. (2001). DNA topoisomerase. Enzimologi dan Dadah. Vol. Ii. Akhbar manusia. Ms 329.