Struktur, fungsi dan inhibitor acetylcholinesterase

The acetylcholinesterase (Acetylcholine acetylsa Hydrolese, EC 3.1.1.7) Ini adalah enzim yang terutamanya dalam sistem saraf pusat. Tugasnya, seperti namanya, adalah pemprosesan hidrolisis neurotransmitter asetilkolin.

Ia adalah enzim yang dikaitkan dengan membran sel yang berfungsi bersama -sama dengan penerima asetilkolin untuk menengahi pengujaan sel postsynaptic dan mekanisme pemangkin yang mengejutkan.

Struktur acetylcholinesterase (Sumber: Wikimedia Commons)

Dari sudut pandangan mekanikal, enzim ini dapat dilihat sebagai serin-hidrolase, dan dalam domain pemangkin tapak aktifnya mengandungi triad asid amino ciri-ciri protease: serine, histidine dan sisa asid. Walau bagaimanapun, residu berasid adalah glutamat, sementara protease biasanya mempunyai aspartat.

Struktur Acetylcholine (Sumber: Alinebloom [CC BY-SA 4.0 (https: // creativeCommons.Org/lesen/by-sa/4.0)] melalui Wikimedia Commons)

Salah satu pemerhatian pertama yang menghubungkan aktiviti pemangkin acetylcholinesterase dengan tisu saraf cholinergik dan tisu otot yang dibuat oleh Dale pada tahun 1914; Seterusnya ia telah ditentukan bahawa ia juga terdapat dalam neuron bukan kolorik dan sel hematopoietik, osteogenik dan neoplastik.

Terima kasih kepada kajian pelbagai organisma, kini diketahui bahawa enzim hadir dalam membran pelbagai jenis sel seperti erythrocytes, saraf dan sel otot, organ elektrik dan lain -lain.

[TOC]

Struktur

Struktur Tertiary dan Quaternary

Dalam keadaan semula jadi atau "dalam vivo ", Acetylcholinesterase adalah enzim polimorfik yang terdiri daripada beberapa subunit pemangkin lebih kurang 80 kDa, yang dipasang untuk membentuk struktur oligomerik (beberapa subunit).

Kuantiti dan kerumitan subunit ini bergantung pada jenis sel dan spesies yang dianggap.

Beberapa bentuk enzimatik yang paling kompleks mempunyai subunit pemangkin dengan bentuk globular (g) atau asimetrik (a) yang dikaitkan dengan jambatan disulfida. Jambatan disulfida adalah ikatan kovalen yang terbentuk antara dua molekul sulfur kumpulan Tiol (-sh) dari dua sisa asid kod sistein.

Setiap subunidad G mengandungi satu tapak aktif tunggal, manakala subunit A biasanya dicirikan dengan membentangkan tiga domain struktur, iaitu: subunit pemangkin, ekor kolagen kaya dengan sisa gliserin, hidroksiprolin dan hidroksilisin, dan lain-lain ekor bukan collagen (berbeza dari kolagen).

Bentuk asimetrik acetylcholinesterase dikenali sebagai A12, A8 dan A4, yang mempunyai subunit pemangkin 12, 8 dan 4,.

Boleh melayani anda: Flora dan Fauna dari Afrika: Spesies Wakil

Secara amnya, sisa -sisa domain pemangkin di tapak aktif berada di rantau "mendalam" subunit, yang dapat dilihat sebagai bercanggah dengan kelajuan cepat reaksi yang memangkinkan enzim ini dan ketidakupayaan yang jelas dari substrat ke substrat ke substrat ke substrat ke substrat untuk laman web ini.

Tidak kira polimorfisme enzim, subunit globular dan asimetrik mempunyai aktiviti pemangkin yang sama.

Varian

Sesetengah sel selain sel saraf, kerana erythrocytes menghasilkan enzim acetylcholinest yang kebanyakannya globular, dimetrik dan kebanyakannya berkaitan dengan muka luar membran plasma.

Enzim erythrocytes, walaupun kerumitan struktur yang kurang, juga merupakan enzim amphipatic, yang domain pemangkin aktif ditemui di rantau hidrofilik yang besar, manakala domain hidrofobik, yang mengandungi rantau karboksil terminal, bertanggungjawab untuk mengekalkannya di dalam membran.

Struktur utama

Kebanyakan pengetahuan semasa mengenai urutan acetylcholinesterase timbul dari kajian enzim Californica Torpedo, Ikan garis yang tinggal di Lautan Pasifik dan yang secara tradisinya digunakan sebagai organisma model untuk mengkaji protein sistem saraf yang berbeza.

Subunit acetylcholinesterase disintesis sebagai pro-protein yang kemudian diproses untuk menimbulkan subunit masak. Setiap subunit terdiri daripada polipeptida kira-kira 575 asid amino dan berat molekul 65 kDa, yang meningkat dengan penambahan 7-8% sisa karbohidrat (glikosilasi).

Aktiviti pemangkin tapak aktif subunit ditentukan oleh sisa serina dalam kedudukan 200, yang berada di rantau "mendalam" subunit pemangkin.

Varian yang berbeza atau isoforms enzim wujud dalam organisma terima kasih kepada tempat yang berbeza untuk "Splicing alternatif " daripada utusan pra-arn di kedua-dua hujung mereka (5 'dan 3'). Urutan terminal karboksil isoform setiap subunit adalah yang menentukan perhimpunan oligomer antara satu sama lain.

Fungsi

Acetylcholinesterase adalah enzim dengan pelbagai fungsi biologi yang tidak semestinya berkaitan antara satu sama lain. Dibuat oleh ekspresi pembezaannya semasa embriogenesis, lanjutan saraf embrio, perkembangan otot dan sindogenesis.

Seperti yang ditekankan sebelum ini, ia mempunyai fungsi penting dalam hidrolisis cepat asetilkolin dan oleh itu dalam peraturan kesannya pada ruang sinaptik neuromuskular atau di ruang sinaptik kolorik sistem saraf pusat sistem saraf pusat.

Ia boleh melayani anda: aplikasi biologi dalam ternakan

Contoh fungsinya adalah penguncupan otot rangka, yang berlaku berkat sejenis sinaps kimia yang dikenali sebagai plak motor, yang terletak di antara neuron motor dan serat otot.

Dalam beratus -ratus vesikel sinaps ini yang dimuatkan dengan acetylcholine dicapai, yang dibebaskan dari neuron motor untuk penyebaran dorongan elektrik.

Proses neurotransmission ini agak rumit, bagaimanapun, penyertaan acetylcholinesterase adalah penting untuk penamatan penghantaran sinaptik yang bergantung kepada neurotransmitter acetylcholine, kerana ia mesti direndahkan dan kemudian disebarkan di luar cleft sinaptik untuk menyelesaikan dengan kegembiraan membran.

Oleh itu, enzim acetylcholinesterase bertanggungjawab untuk mengawal kepekatan pemancar ini dalam sinaps Neuromotora.

Fungsi "bukan klasik" lain enzim berkaitan dengan neuritogenesis atau pertumbuhan sel saraf; Dengan proses lekatan sel, synaptogenesis, pengaktifan neuron-dopamin dalam bahan hitam tengah, proses hematopoietik dan puitis trombus, antara lain.

Perencat

Inhibitor acetylcholinesterase berfungsi yang dihidrolisiskan kepada acetylcholine, dengan itu meningkatkan tahap dan tempoh tindakan neurotransmitter ini. Mereka boleh diklasifikasikan, mengikut mekanisme tindakan mereka, seperti yang boleh diterbalikkan dan tidak dapat dipulihkan.

Inhibitor yang tidak dapat dipulihkan

Mereka adalah yang tidak dapat dipulihkan menghalang aktiviti hidrolisis asetilkolinesterase kerana persimpangan kovalen mereka ke residu serina di tapak aktif enzim. Kumpulan ini terdiri daripada organofosfat.

Secara umum, ini adalah sebatian aktif yang terdapat dalam banyak insektisida dan bertanggungjawab untuk sebilangan besar kematian tidak disengajakan akibat keracunan. Mereka adalah ester atau thioles yang berasal dari asid fosforik, fosfonik, fosfin atau fosforamídico.

Sarin, Tabun, Soman dan Cyclosarin adalah antara sebatian yang paling toksik yang disintesis oleh manusia kerana mereka boleh membunuh manusia dengan mendorong kegagalan pernafasan dan peredaran darah akibat blokade asetilkolinesterase dalam sistem saraf periferal.

Struktur molekul perencat organofosfat "Sarín" (Sumber: Sivizius [Domain Awam] melalui Wikimedia Commons)

Sarin, sebagai contoh, adalah "gas saraf" yang telah digunakan sebagai senjata kimia untuk kegunaan pengganas.

Perencat yang boleh diterbalikkan

Perintah kumpulan klasifikasi ini yang kompetitif dan tidak kompetitif inhibitor yang berfungsi melalui karbamilasi sementara dan boleh diterbalik.

Boleh melayani anda: Sokes: ciri, struktur, fungsi

Karbamat seperti Physostigmine dan Neostigmine adalah inhibitor yang boleh diterbalikkan yang digunakan sebagai ubat untuk rawatan penyakit seperti glaukoma dan miastenia gravis, masing -masing.

Ejen terapeutik lain kumpulan ini juga digunakan untuk rawatan penyakit Alzheimer, Parkinson Parkinson, penghalang usus pasca operasi (ileus pasca operasi), distensi pundi kencing dan sebagai antidot untuk berlebihan dengan antikolinergik.

Butirilcolinesterase

Mekanisme semulajadi yang menarik terhadap beberapa bahan penghambatan acetylcholinesterase mempunyai kaitan dengan penyertaan enzim yang kurang spesifik yang dikenali sebagai butirilcolinesterase.

Enzim ini juga dapat hydrolyz.

Penyakit acetylcholinesterase dan Alzheimer

Telah ditunjukkan bahawa acetylcholinesterase membentuk kompleks yang stabil dengan komponen ciri -ciri Senil patologi. Di samping itu, beberapa corak glikosilasi enzim ini telah dikaitkan dengan kehadiran dan pembentukan plak amiloid di otak.

Oleh itu, banyak inhibitor acetylcholinesterase yang boleh diterbalikkan, oleh itu, telah digunakan sebagai ubat generasi pertama untuk rawatan penyakit ini dan keadaan neurodegeneratif lain yang berkaitan. Antaranya ialah Donepezilo, Rivastigmina dan Galantamine.

Rujukan

1. Dvir, h., Silman, i., Harel, m., Rosenberry, t. L., & Sussman, J. L. (2010). Acetylcholinesterase: dari struktur 3D ke berfungsi. Interaksi bahan kimia-biologi, 187, 10-22.
2. Houghton, ms., Ren, dan., & Howes, m. (2006). Inhibitor acetylcholinesterase dari tumbuhan dan kulat. Laporan Produk Semulajadi, 23, 181-199.
3. Krsti, d. Z., Lazarevi, t. D., Ikatan, a. M., & Vasi, v. M. (2013). Inhibitor Acetylcholinesterase: Farmakologi dan Toksikologi. Neuropharmacy semasa, sebelas, 315-335.
4. Mukherjee, ms. K., Kumar, v., Buruk, m., & Houchton, p. J. (2007). Inhibitor acetylcholinesterase dari tumbuhan. Phytomedicine, 14, 289-300.
5. Quinn, d. M. (1987). Acetylcholinesterase: Struktur enzim, dinamik tindak balas, dan keadaan peralihan maya. Chem. REV., 87, 955-979.
6. Racchi, m., Mazzucchelli, m., Porrello, e., Lanni, c., & Govoni, s. (2004). Inhibitor acetylcholinesterase: Aktiviti novel molecles lama. Penyelidikan farmakologi, lima puluh, 441-451.
7. Rosenberry, t. (1975). Acetylcholinesterase. Kemajuan dalam enzimologi dan bidang berkaitan biologi molekul, 43, 103-218.
8. SOREQ, h., & Seidman, s. (2001). Acetylcholinesterase - Peranan baru untuk pelakon lama. Ulasan Alam, 2, 294-302.
9. Tales, v. N. (2001). Acetylcholinesterase dalam penyakit Alzheimer. Mekanisme penuaan dan pembangunan, 122, 1961-1969.