Struktur prostaglandin, sintesis, fungsi, inhibitor

The prostaglandin Mereka adalah bahan yang serupa dengan hormon pengeluaran dan tindakan tempatan, kehidupan yang sangat pendek, terdiri daripada asid lemak tak tepu dan oksigen, dengan spektrum kuasa yang kuat. Mereka dihasilkan oleh kebanyakan eukariota, dan hampir semua organ dan jenis sel.

Prostaglandin (disingkat pg) berhutang nama mereka yang pertama kali terpencil dari prostat domba. Mereka adalah ahli keluarga asid lemak penting yang dipanggil eicosanoids, yang merujuk kepada ciri mereka mempunyai 20 karbon (akar Yunani "Eikosi", yang digunakan untuk membentuk istilah ini, bermaksud dua puluh).

Sumber: Calvero. [Domain awam]

Walaupun pelbagai fungsi mereka, semua prostaglandin mempunyai struktur molekul asas yang sama. Mereka berasal dari asid arakidonik, yang seterusnya berasal dari fosfolipid membran sel.

Apabila diperlukan, mereka dibebaskan, digunakan dan terdegrad.

Prostaglandin berbeza dari hormon dalam: 1) tidak akan dihasilkan oleh kelenjar khusus; dan 2) tidak disimpan, dan tidak diangkut dari laman sintesis anda. Fakta terakhir ini disebabkan oleh hakikat bahawa mereka merosot dalam beberapa saat. Walau bagaimanapun, kadang -kadang mereka dipanggil autokoid, atau hormon tisu.

[TOC]

Sejarah

Pada tahun 1930, r. Kurzrok dan c. C. Lieb mengatakan bahawa endometrium rahim manusia dikontrak dan santai berirama apabila terdedah kepada air mani. Pada tahun 1935, u. S. Von Euler mengatakan bahawa penguncupan jenis ini disebabkan oleh tindakan jenis lipid tak tepu sehingga tidak diketahui, yang dipanggil prostaglandin.

Pada tahun 1957, s. Bergström dan J. Sjövall mula -mula merujuk kepada sintesis dari asid arakidonik dan penebat dalam bentuk kristal prostagandine (PGF_2α). Pada tahun 1960, penulis -penulis ini telah membersihkan prostaglandin kedua (PGE₂).

Antara 1962 dan 1966, pasukan S. Bergström (dengan kerjasama B. Samuelsson) dan D. Ke. Van Dorp berkata beliau telah mencapai sintesis PGE₂ dari asid araquidonic dan telah menjelaskan struktur kristal PGF_2α Dan PGE₂.

Penemuan ini membenarkan sintesis prostaglandin dalam jumlah yang mencukupi untuk menjalankan kajian farmakologi. Pada tahun 1971, J. R. Vane mengatakan bahawa ejen anti -radang aspirin dan bukan -steroid menghalang sintesis prostaglandin.

Untuk penyelidikannya mengenai prostaglandin, s. von Euler pada tahun 1970, dan s. Bergström, b. Samuelsson dan R. Vane pada tahun 1982, mereka menerima Hadiah Nobel dalam Perubatan dan Fisiologi.

Struktur

Prostaglandin berasal dari lipid hipotetikal, yang dipanggil asid prostanoik, dengan 20 atom karbon, yang mana mereka bernombor dari 8 hingga 12 membentuk cincin cyclopentano, dan mereka yang bernombor dari 1 hingga 7, dan dari 12 hingga 20, mereka membentuk dua rantai paralel ( dipanggil R1 dan R2) yang bermula dari cincin tersebut.

Terdapat 16 atau lebih prostaglandin, yang kebanyakannya ditetapkan dengan akronim PG, yang mana huruf ketiga (a-i) ditambah yang menandakan substituen cincin cyclopentano, dan subskrip yang terdiri daripada bilangan yang menandakan jumlah pautan ganda dalam R1 dan R2, dan kadang -kadang juga untuk simbol, yang menandakan butiran struktur lain.

Pengganti cincin cycopentano boleh, contohnya: A = Ketones α,β-tak tepu (PGA); E = β-Hydroxicotones (PGE); F = 1.3-dioles (PGF). PGA-PGI adalah kumpulan prostaglandin utama.

Dalam kes PGF₂, Akronim menunjukkan bahawa ia adalah prostaglandin kumpulan F dengan dua ikatan berganda dalam R1 dan R2. Dalam kes PGF_α, α Menunjukkan bahawa kumpulan OH Carbon 9 berada di sisi yang sama cincin cyclopentano sebagai R1, manakala di PGF_β, β Menunjukkan sebaliknya.

Boleh melayani anda: pendebungaan: proses, jenis dan kepentingan untuk alam sekitar

Sintesis

Sintesis prostaglandin meningkat dalam rangsangan tindak balas yang mengganggu membran sel, seperti perengsa kimia, jangkitan, atau trauma mekanikal. Mediator keradangan, seperti sitokin dan pelengkap, mencetuskan proses ini.

Fosfolipase hidrolisis ke₂ Membuat fosfolipid membran sel berubah menjadi asid arakidonik, pendahuluan kepada kebanyakan eicosanoids. Cyclooxygenase Catalysis (enzim Cox), juga dikenali sebagai synthes prostaglandin₂.

Sel manusia menghasilkan dua isoforms siklooxygenase, COX-1 dan COX-2. Ini berkongsi 60% homologi di peringkat asid amino dan sama dalam struktur tiga dimensi, namun ia dikodkan oleh gen kromosom yang berbeza.

COX-1 dan COX-2 memangkin dua langkah tindak balas: 1) Pembentukan cincin berbasikal dan penambahan dua atau₂, Untuk membentuk PGG₂; 2) Penukaran kumpulan hidroperoksida dalam kumpulan OH, untuk membentuk PGH₂. Dengan tindakan enzim lain, PGH₂ Ia berubah menjadi prostaglandin yang lain.

Walaupun memangkinkan langkah-langkah tindak balas yang sama, perbezaan lokasi sel, ekspresi, peraturan dan keperluan substrat antara COX-1 dan COX-2 menentukan bahawa setiap memulakan sintesis prostaglandin struktur dan fungsional yang berbeza.

Fungsi

Oleh kerana spektrum mod tindakan dan kesan fisiologinya sangat luas, sukar untuk menghuraikan senarai fungsi prostaglandin yang lengkap dan terperinci.

Secara umum, fungsi ini dapat diklasifikasikan berdasarkan dua enzim Cox yang terlibat (baru -baru ini, kewujudan enzim Cox ketiga) telah dibangkitkan.

COX-1 mempromosikan sintesis kekal prostaglandin, yang diperlukan untuk homeostasis badan harian, yang memodulasi aliran darah, penguncupan dan kelonggaran otot-otot sistem pencernaan dan pernafasan, suhu, percambahan mukosa gastrik dan usus, operasi platelet dan antithrombogenesis.

COX-2 menggalakkan sintesis sementara prostaglandin, yang diperlukan untuk proses fisiologi akhirnya atau untuk penyembuhan penyakit atau kerosakan traumatik, yang memodulasi keradangan, demam, sakit, penyembuhan, penyesuaian kepada tekanan buah pinggang, pemendapan tulang trabekular, ovulasi, plasenasi, kontraksi rahim dan buruh.

Reseptor

Untuk memenuhi pelbagai fungsi, prostaglandin mesti terikat kepada reseptor (protein permukaan yang mana ia tetap) khusus untuk sel sasaran. Cara tindakan prostaglandin mungkin kurang bergantung pada struktur molekul mereka daripada reseptor ini.

Terdapat reseptor prostaglandin di semua tisu badan. Walaupun reseptor ini mempunyai ciri -ciri struktur yang biasa, mereka menunjukkan kekhususan terhadap kumpulan prostaglandin utama.

Contohnya, PGE₂ mengikat kepada reseptor dp, EP_1, Ep₂, Ep₃ dan ep₄; PGI₂ mengikat kepada penerima IP; Pgf_2α menyertai penerima FP; Txa₂ mengikat kepada penerima TP.

Prostaglandin dan reseptor ini bertindak bersempena dengan sekumpulan molekul pengawalseliaan yang dipanggil protein G, mampu menghantar isyarat melalui membran sel, yang dipanggil transduksi.

Melalui mekanisme molekul yang kompleks, protein G bertindak sebagai suis yang mungkin dimatikan atau dihidupkan.

Ia boleh melayani anda: Toronjil: Ciri -ciri, Habitat, Hartanah, Penanaman, Penjagaan

Keradangan

Empat gejala keradangan klasik adalah edema, memerah, suhu tinggi dan kesakitan. Keradangan Sambutan sistem imun terhadap trauma mekanikal, agen kimia, luka bakar, jangkitan dan pelbagai patologi. Ini adalah penyesuaian yang biasanya membolehkan menyembuhkan tisu dan memulihkan keseimbangan fisiologi.

Keradangan berterusan boleh terlibat dalam pembangunan tisu dan kerosakan organik, arthritis, kanser, dan penyakit autoimun, kardiovaskular dan neurodegeneratif. Tiga prostaglandin, khususnya PGE₂, PGI₂ dan PGD₂, Mereka mempunyai peranan asas dalam pembangunan dan tempoh keradangan.

PGE₂ Ia adalah prostaglandin yang paling banyak dan berfungsi. Ia sangat menarik kerana ia terlibat dalam empat gejala keradangan klasik.

Menyebabkan edema, pemerah pipi dan suhu meningkat kerana peleburan arteri dan kebolehtelapan vaskular meningkat. Menghasilkan kesakitan kerana ia bertindak secara langsung pada sistem saraf.

PGI₂ Ia adalah vasodilator yang kuat yang sangat penting dalam peraturan homeostasis jantung. Ia adalah prostaglandin yang paling banyak dalam cecair sinovial sendi arthritik. Pgd₂ Ia terdapat dalam sistem saraf dan dalam tisu periferal. Kedua -dua prostaglandin menyebabkan edema dan kesakitan akut.

Perencat

Asid acetylsalicylic (AAC), atau aspirin, adalah saudagar dari 1899 oleh syarikat farmaseutikal Jerman Bayer. Pada tahun 1971, ditentukan bahawa tindakan aspirin menghalang sintesis prostaglandin.

Bentuk AAC, dengan asetilasi, ikatan kovalen dengan tapak aktif enzim sikloksigenas (COX-1, COX-2). Reaksi ini tidak dapat dipulihkan, dan menghasilkan kompleks AAC-Cox yang tidak aktif. Dalam kes ini, sel -sel mesti menghasilkan molekul Cox baru untuk meneruskan pengeluaran prostaglandin.

Perencatan pengeluaran prostaglandin mengurangkan keradangan dan kesakitan yang disebabkan oleh mereka. Walau bagaimanapun, fungsi penting lain juga terjejas.

Prostaglandin memodulasi pertumbuhan semula mukosa gastrik yang melindungi perut asid dan enzimnya sendiri. Kehilangan integriti mukosa ini dapat menyebabkan kemunculan ulser.

Sebagai tambahan kepada AAC, banyak tindakan anti -radang bukan ssteroid (NSAIDs) yang menghalang sintesis prostaglandin dengan tidak aktif enzim Cox.

Beberapa NSAID (dalam kurungan beberapa nama komersil mereka) penggunaan biasa adalah: acetaminophen atau paracetamol (Tylenol^®), Diclofenac (Voltaran^®), Etodolac (lodine^®), Ibuprofen (Motrin^®), Indomethacin^®), Ketoprofen (orudis^®), Meloxicam (movimex^®), Naproxen (Naprosyn^®), Piroxicam (feldene^®).

Penyakit berkaitan

Gangguan dalam pengeluaran dan tindakan prostaglandin terlibat dalam masalah pembiakan, proses keradangan, penyakit kardiovaskular dan barah.

Prostaglandin sangat penting dalam: 1) penguncupan otot dan keradangan licin, yang mempengaruhi kitaran haid dan buruh; 2) tindak balas imun, yang mempengaruhi pelaksanaan ovule dan penyelenggaraan kehamilan; 3) Nada vaskular, yang mempengaruhi ketegangan darah semasa kehamilan.

Antara masalah reproduktif yang disebabkan oleh kegagalan dalam peraturan prostaglandin adalah dysmenorrhea, endometriosis, menorrhagia, kemandulan, pengguguran spontan dan hipertensi kehamilan.

Prostaglandin mengawal proses keradangan badan dan penguncupan bronkus. Apabila keradangan meluas lebih daripada normal, arthritis rheumatoid, uveitis (keradangan mata) dan pelbagai penyakit alergi, termasuk asma, boleh berkembang.

Prostaglandin mengawal homeostasis kardiovaskular dan aktiviti sel vaskular. Apabila aktiviti prostaglandin rosak, infark, trombosis, thrombophilia, pendarahan abnormal, aterosklerosis dan penyakit vaskular periferal mungkin berlaku.

Boleh melayani anda: kelimpahan relatif

Prostaglandin mempunyai kesan imunosupresif, dan boleh mengaktifkan karsinogen, memihak kepada perkembangan kanser. Overexpression enzim COX-2 dapat mempercepatkan perkembangan tumor.

Penggunaan klinikal

The Prostaglandins memecah masuk ke tempat kejadian klinikal dari tahun 1990. Mereka adalah asas untuk rawatan glaukoma kerana keupayaan mereka yang kuat untuk mengurangkan tekanan intraokular.

Prostaciclina (pgf₂) adalah perencat yang paling kuat dari agregasi platelet. Mengabaikan agregasi platelet sudah ada dalam sistem peredaran darah. Prostaciclin bermanfaat dalam rawatan pesakit dengan hipertensi pulmonari.

PGE₁ Dan PGE₂ sintetik digunakan untuk mendorong buruh. PGE₁ Ia juga digunakan untuk menjaga Ductus arteriosus Dalam kes penyakit jantung kongenital kanak -kanak.

Rawatan dengan prostaglandin eksogen dapat membantu dalam kes -kes di mana pengeluaran prostaglandin endogen adalah miskin.

Contoh prostaglandin

PGE₂ Ia adalah prostaglandin yang hadir dalam pelbagai tisu terbesar, jadi ia mempunyai pelbagai fungsi. Ia campur tangan dalam tindak balas terhadap kesakitan, vasodilasi (melindungi dari iskemia) dan bronkokonstrik, perlindungan gastrik (memodulasi rembesan asid dan aliran darah perut), pengeluaran lendir dan demam.

Dalam endometrium, kepekatan PGE₂ Ia meningkatkan fasa lute kitaran haid, mencapai maksimum semasa haid, menunjukkan bahawa prostaglandin ini mempunyai peranan penting dalam kesuburan wanita.

PGD₂ Ia terdapat dalam sistem saraf pusat dan dalam tisu periferal. Ia mempunyai kapasiti homeostatic dan keradangan. Campur tangan dalam kawalan tidur dan persepsi kesakitan. Ia terlibat dalam penyakit Alzheimer dan asma.

Pgf_2α Ia terdapat di otot licin bronkus, saluran darah dan rahim. Campur tangan dalam nada bronchoconstriction dan vaskular. Ia boleh menyebabkan pengguguran.

Thromboxans a₂ dan b₂ (TXA₂, TXB₂) Mereka adalah prostaglandin yang terdapat di platelet. Prostaciclina (pgf₂) adalah prostaglandin yang hadir di endothelium arteri.

Txa₂ dan TXB₂ Mereka adalah vasoconstrictors yang mempromosikan pengagregatan platelet. Pgf₂ adalah sebaliknya. Homeostasis sistem peredaran bergantung pada interaksi antara prostaglandin ini.

Rujukan

1. Kari, s. L. 2005. Nonsteroidal Anti -Inflamasi Ubat: Kajian. Jurnal Persatuan Hospital Haiwan Amerika, 41, 298-309.
2. Díaz-González, f., Sánchez-Madrid, f. 2015. NSAIDS: Mempelajari helah baru dari ubat lama. Jurnal Imunologi Eropah, 45, 679-686.
3. Golan, d. Dan., Armstrong, e. J., Armstrong, a. W. 2017. Prinsip Farmakologi: Asas Patofisiologi Terapi Dadah. Wolters Kluwer, Philadelphia.
4. Greley, w. J. 1987. Prostaglandin dan sistem kardiovaskular: Kajian dan kemas kini. Jurnal Anestesia Cardiothoracic, 1, 331-349.
5. Tanda, f., Furstenberger, g. 1999. Prostaglandin, leukotrien dan eicosanoid lain - dari biogenesis ke aplikasi klinikal. Wiley-VCH, Weinheim.
6. Miller, s. B. 2006. Prostaglandin dalam kesihatan dan penyakit: gambaran keseluruhan. Seminar dalam arthritis dan reumatisme, 36, 37-49.
7. Pace-Asciak, c., Grastrom, e. 1983. Prostaglandin dan bahan yang berkaitan. Elsevier, Amsterdam.
8. Rictiti, e., Fitzgerald, g. Ke. 2011. Prostaglandin dan keradangan. Arteriosclerosis, trombosis, dan biologi vaskular, DOI: 10.1161/atvbaha.110.207449.
9. Silpa, s. R. 2014. Prostaglandin dan jenisnya. Pharmatutero, 2; 31-37.
10. Voet, d., Voet, j. G., Pratt, c. W. 2008. Asas Biokimia - Kehidupan di peringkat molekul. Wiley, Hoboken.